醫(yī)藥信息
質(zhì)子泵抑制劑治療須嚴把“合理關(guān)”
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化科 袁耀宗 劉晶晶
質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為苯并咪唑類衍生物，主要用于治療酸相關(guān)性疾病，它通過特異性地作用于胃黏膜表面的壁細胞，降低壁細胞中H+-K+-ATP 酶（即“質(zhì)子泵”）活性，從而高效而快速地抑制胃酸分泌。然而，由于過度使用引發(fā)的一系列不良反應，日漸成為亟待解決的問題。
治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病 一線地位毋庸置疑
PPI 的問世為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式進步。它起源于上世紀80 年代，1988 年在瑞士上市。該類藥具有高選擇性，可阻斷胃酸形成的最終步驟，所以無論是對基礎(chǔ)胃酸分泌還是對各種形式的應激性胃酸分泌，都可有效抑制。其抑酸作用徹底，作用強而持久，對消化性潰瘍等酸相關(guān)性疾病治療的療程短，療效好。
近年來，新型PPI 在國內(nèi)陸續(xù)上市，主要有雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。與原有PPI 相比，新藥抑制胃酸分泌的作用更強、更快、更持久，現(xiàn)已廣泛應用于治療胃及十二指腸潰瘍、胃- 食管反流病、上消化道出血、卓- 艾綜合征等，并已成為治療胃酸異常分泌及相關(guān)疾病的一線藥物。
兩大嚴重不良反應 不可小視
盡管如此，PPI 所帶來的一些不良反應也不容忽視。常見的不良反應有胃腸道癥狀、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、內(nèi)分泌紊亂、皮膚過敏、視覺障礙等。以下對兩種PPI 所導致的嚴重不良反應進行介紹。
胃腸道癌變趨勢
胃酸與胃泌素存在著明顯的負反饋關(guān)系，當胃內(nèi)酸度降低時，可以促進G 細胞分泌胃泌素，胃泌素控制著胃腸道干細胞的分化，還對腸嗜鉻樣細胞、壁細胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細胞具有促生長作用。它一方面直接刺激壁細胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細胞釋放組胺。任何抑酸劑或疾病導致的低或無胃酸狀態(tài)均會引起血清胃泌素濃度的反應性升高。
有研究發(fā)現(xiàn)，長期應用PPI患者的胃泌素水平可較未服用PPI 者升高2~6 倍，進而會增加胃息肉以及結(jié)直腸癌發(fā)生的風險。
其他細菌相關(guān)感染
肺部感染 人類的免疫系統(tǒng)主要分為特異性免疫和非特異性免疫兩個方面。由于胃酸的存在使得胃內(nèi)環(huán)境不適合絕大多數(shù)病原微生物生存，從而為整個消化道提供了重要的非特異性保護屏障。
PPI 作為一類強效抑酸劑，可以顯著降低胃內(nèi)氫離子的濃度，提高胃內(nèi)的pH 值，造成胃內(nèi)酸性環(huán)境的明顯改變并破壞這一保護機制，從而增加感染的風險。pH 升高造成胃內(nèi)細菌過度生長，帶菌的胃液反流會繼發(fā)性地造成咽部細菌定植，同時喉部和肺內(nèi)腺體表面的H+-K+-ATP 酶被PPI 抑制， 降低呼吸道局部的非特異性免疫力，最終增加肺部感染風險。
難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉 難辨梭狀芽孢桿菌（CD）是一種廣泛存在于自然界的革蘭陽性粗大桿菌。由該菌感染所引起的腹瀉，即難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），是一種主要發(fā)生于結(jié)腸黏膜的急性滲出性壞死性炎癥，因其可在受累的結(jié)腸黏膜表面形成一層偽膜，故又稱為“偽膜性腸炎”。主要表現(xiàn)為突發(fā)性腹瀉、腹痛和發(fā)熱，嚴重時出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、中毒性休克甚至危及生命。近年來，CDAD 的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有日益增高的趨勢。目前認為，發(fā)生CDAD 的危險因素主要包括：抗生素的使用、老齡化、長期住院、免疫抑制、嚴重的基礎(chǔ)疾病等。
近年來，許多相關(guān)的國內(nèi)外醫(yī)學文獻也表明PPI 的使用與難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉存在一定的相關(guān)性。波士頓的Novack 教授在2004~2008 年間對101 796 例患者進行了一項前瞻性研究，將這些患者分為非抑酸組、H2 受體拮抗劑組、合理使用PPI 組以及過量使用PPI組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非抑酸組的難辨梭狀芽孢桿菌感染率為0.3%，H2 受體拮抗劑組的感染率為0.6%，合理使用PPI 組的感染率為0.9%， 而過量使用PPI 組的感染率高達1.4%（圖1）。校正對患者的年齡、合并疾病、抗生素的使用等情況后，這種劑量-效應關(guān)系仍然存在。由此進一步表明，抑酸劑的使用程度與頻率和難辨梭狀芽孢桿菌感染的風險呈正相關(guān)。
2012 年2 月， 美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布聲明稱，PPI 的使用可能會增加難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉的風險，并建議如果服用PPI 的患者存在腹瀉并且無好轉(zhuǎn)，應考慮診斷為CDAD。PPI 的使用可能成為CDAD 的一大危險因素，這一警示無疑給臨床用藥帶來了新的問題與挑戰(zhàn)。因此，如何規(guī)范和合理應用PPI 是目前需要密切關(guān)注的課題。
風險源起用藥不規(guī)范
隨著城市生活節(jié)奏的加快，我國消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生率呈逐年遞增趨勢，治療用藥在結(jié)構(gòu)上也有了很大改變。據(jù)統(tǒng)計，PPI 在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占75.5％的份額，已基本接近西方發(fā)達國家的水平。由此可見，PPI 在消化系統(tǒng)疾病用藥中占據(jù)了重要地位，并有逐年擴大的趨勢。
曾有學者在2006~2008 年期間，對國內(nèi)某三甲醫(yī)院進行過一項PPI 使用情況的調(diào)查分析，通過比較用藥頻度（DDDs）[DDDs＝ 某藥品的年消耗率／ 該藥的限定劑量（DDD）] 和日用藥金額（DDDc）[DDDc=某藥的年銷售總金額/ 該藥的DDDs] 分析3 年來該院PPI 的使用情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該院2006 年、2007 年、2008 年抗酸藥及抗消化性潰瘍藥年銷售金額分別為64.94 萬元、100.23 萬元、101.76 萬元，PPI 年銷售金額分別為59.8l 萬元、95.72 萬元、92.77 萬元，分別占抗酸及抗消化性潰瘍藥年銷售金額的92.10％、95.49％、91.17％；外科PPI 年銷售金額分別為5.08 萬、14.10 萬元、19.30萬元， 分別占PPI 年銷售金額的8.50 ％、14.73％、20.81％。結(jié)果表明，PPI 的總體用藥頻度呈上升趨勢，并且在外科領(lǐng)域使用量增長迅速，但這與我國消化性潰瘍患病率逐年下降情況并不相符，說明目前普遍存在PPI 過度使用的現(xiàn)象。
超適應證給藥 美國醫(yī)生每年開具約1.134 億份PPI 處方，有數(shù)據(jù)表明，其中符合PPI 適應證的不足1 億份。PPI 使用量之所以如此之大，主要是因為有約1/4 患者自稱有消化不良癥狀，而PPI 可有效緩解這些癥狀，且短期內(nèi)一般不會發(fā)生嚴重不良反應。美國舊金山公共衛(wèi)生部的Katz 教授表示，PPI 引起的不良后果均較少見，但必須在用藥前對其風險、病情嚴重程度以及副作用強度進行權(quán)衡。
超療程用藥 迄今為止，全球接受PPI治療的患者中有25％ ~70％并不具備PPI 的適應證，也不斷有研究證實，PPI 被超療程應用。曼徹斯特皇家醫(yī)院Soran 博士對138例患者進行的一項為期4 個月的前瞻性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有64%（88/138）的難辨梭狀芽孢桿菌感染者在治療期間使用過PPI，其中使用PPI 超過4 周者占90%，超過6 個月者占50%，超過12 個月者占35%。而在這些感染者中，符合PPI 使用指征者僅為38.6%。
針對PPI 過度使用的問題，專家認為，嚴格遵循PPI 的使用指南，減少不必要的PPI使用，應是減少難辨梭狀芽孢桿菌感染的策略之一。PPI 一般適用于以下幾種情況：（1）胃潰瘍和十二指腸潰瘍的短期治療；（2）與抗生素協(xié)同治療根除幽門螺桿菌；（3）伴有嚴重癥狀的胃食管反流病；（4）內(nèi)鏡下確診的食管潰瘍或糜爛以及伴有狹窄的食管炎；（5）非靜脈曲張性上消化道出血；（6）預防和治療非甾體抗炎藥（NSAID）相關(guān)性潰瘍；（7）卓- 艾綜合征；（8）其他成人消化不良的基礎(chǔ)治療等。
——引自《醫(yī)師報》
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化科 袁耀宗 劉晶晶
質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為苯并咪唑類衍生物，主要用于治療酸相關(guān)性疾病，它通過特異性地作用于胃黏膜表面的壁細胞，降低壁細胞中H+-K+-ATP 酶（即“質(zhì)子泵”）活性，從而高效而快速地抑制胃酸分泌。然而，由于過度使用引發(fā)的一系列不良反應，日漸成為亟待解決的問題。
治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病 一線地位毋庸置疑
PPI 的問世為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式進步。它起源于上世紀80 年代，1988 年在瑞士上市。該類藥具有高選擇性，可阻斷胃酸形成的最終步驟，所以無論是對基礎(chǔ)胃酸分泌還是對各種形式的應激性胃酸分泌，都可有效抑制。其抑酸作用徹底，作用強而持久，對消化性潰瘍等酸相關(guān)性疾病治療的療程短，療效好。
近年來，新型PPI 在國內(nèi)陸續(xù)上市，主要有雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。與原有PPI 相比，新藥抑制胃酸分泌的作用更強、更快、更持久，現(xiàn)已廣泛應用于治療胃及十二指腸潰瘍、胃- 食管反流病、上消化道出血、卓- 艾綜合征等，并已成為治療胃酸異常分泌及相關(guān)疾病的一線藥物。
兩大嚴重不良反應 不可小視
盡管如此，PPI 所帶來的一些不良反應也不容忽視。常見的不良反應有胃腸道癥狀、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、內(nèi)分泌紊亂、皮膚過敏、視覺障礙等。以下對兩種PPI 所導致的嚴重不良反應進行介紹。
胃腸道癌變趨勢
胃酸與胃泌素存在著明顯的負反饋關(guān)系，當胃內(nèi)酸度降低時，可以促進G 細胞分泌胃泌素，胃泌素控制著胃腸道干細胞的分化，還對腸嗜鉻樣細胞、壁細胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細胞具有促生長作用。它一方面直接刺激壁細胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細胞釋放組胺。任何抑酸劑或疾病導致的低或無胃酸狀態(tài)均會引起血清胃泌素濃度的反應性升高。
有研究發(fā)現(xiàn)，長期應用PPI患者的胃泌素水平可較未服用PPI 者升高2~6 倍，進而會增加胃息肉以及結(jié)直腸癌發(fā)生的風險。
其他細菌相關(guān)感染
肺部感染 人類的免疫系統(tǒng)主要分為特異性免疫和非特異性免疫兩個方面。由于胃酸的存在使得胃內(nèi)環(huán)境不適合絕大多數(shù)病原微生物生存，從而為整個消化道提供了重要的非特異性保護屏障。
PPI 作為一類強效抑酸劑，可以顯著降低胃內(nèi)氫離子的濃度，提高胃內(nèi)的pH 值，造成胃內(nèi)酸性環(huán)境的明顯改變并破壞這一保護機制，從而增加感染的風險。pH 升高造成胃內(nèi)細菌過度生長，帶菌的胃液反流會繼發(fā)性地造成咽部細菌定植，同時喉部和肺內(nèi)腺體表面的H+-K+-ATP 酶被PPI 抑制， 降低呼吸道局部的非特異性免疫力，最終增加肺部感染風險。
難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉 難辨梭狀芽孢桿菌（CD）是一種廣泛存在于自然界的革蘭陽性粗大桿菌。由該菌感染所引起的腹瀉，即難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），是一種主要發(fā)生于結(jié)腸黏膜的急性滲出性壞死性炎癥，因其可在受累的結(jié)腸黏膜表面形成一層偽膜，故又稱為“偽膜性腸炎”。主要表現(xiàn)為突發(fā)性腹瀉、腹痛和發(fā)熱，嚴重時出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、中毒性休克甚至危及生命。近年來，CDAD 的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有日益增高的趨勢。目前認為，發(fā)生CDAD 的危險因素主要包括：抗生素的使用、老齡化、長期住院、免疫抑制、嚴重的基礎(chǔ)疾病等。
近年來，許多相關(guān)的國內(nèi)外醫(yī)學文獻也表明PPI 的使用與難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉存在一定的相關(guān)性。波士頓的Novack 教授在2004~2008 年間對101 796 例患者進行了一項前瞻性研究，將這些患者分為非抑酸組、H2 受體拮抗劑組、合理使用PPI 組以及過量使用PPI組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非抑酸組的難辨梭狀芽孢桿菌感染率為0.3%，H2 受體拮抗劑組的感染率為0.6%，合理使用PPI 組的感染率為0.9%， 而過量使用PPI 組的感染率高達1.4%（圖1）。校正對患者的年齡、合并疾病、抗生素的使用等情況后，這種劑量-效應關(guān)系仍然存在。由此進一步表明，抑酸劑的使用程度與頻率和難辨梭狀芽孢桿菌感染的風險呈正相關(guān)。
2012 年2 月， 美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布聲明稱，PPI 的使用可能會增加難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉的風險，并建議如果服用PPI 的患者存在腹瀉并且無好轉(zhuǎn)，應考慮診斷為CDAD。PPI 的使用可能成為CDAD 的一大危險因素，這一警示無疑給臨床用藥帶來了新的問題與挑戰(zhàn)。因此，如何規(guī)范和合理應用PPI 是目前需要密切關(guān)注的課題。
風險源起用藥不規(guī)范
隨著城市生活節(jié)奏的加快，我國消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生率呈逐年遞增趨勢，治療用藥在結(jié)構(gòu)上也有了很大改變。據(jù)統(tǒng)計，PPI 在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占75.5％的份額，已基本接近西方發(fā)達國家的水平。由此可見，PPI 在消化系統(tǒng)疾病用藥中占據(jù)了重要地位，并有逐年擴大的趨勢。
曾有學者在2006~2008 年期間，對國內(nèi)某三甲醫(yī)院進行過一項PPI 使用情況的調(diào)查分析，通過比較用藥頻度（DDDs）[DDDs＝ 某藥品的年消耗率／ 該藥的限定劑量（DDD）] 和日用藥金額（DDDc）[DDDc=某藥的年銷售總金額/ 該藥的DDDs] 分析3 年來該院PPI 的使用情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該院2006 年、2007 年、2008 年抗酸藥及抗消化性潰瘍藥年銷售金額分別為64.94 萬元、100.23 萬元、101.76 萬元，PPI 年銷售金額分別為59.8l 萬元、95.72 萬元、92.77 萬元，分別占抗酸及抗消化性潰瘍藥年銷售金額的92.10％、95.49％、91.17％；外科PPI 年銷售金額分別為5.08 萬、14.10 萬元、19.30萬元， 分別占PPI 年銷售金額的8.50 ％、14.73％、20.81％。結(jié)果表明，PPI 的總體用藥頻度呈上升趨勢，并且在外科領(lǐng)域使用量增長迅速，但這與我國消化性潰瘍患病率逐年下降情況并不相符，說明目前普遍存在PPI 過度使用的現(xiàn)象。
超適應證給藥 美國醫(yī)生每年開具約1.134 億份PPI 處方，有數(shù)據(jù)表明，其中符合PPI 適應證的不足1 億份。PPI 使用量之所以如此之大，主要是因為有約1/4 患者自稱有消化不良癥狀，而PPI 可有效緩解這些癥狀，且短期內(nèi)一般不會發(fā)生嚴重不良反應。美國舊金山公共衛(wèi)生部的Katz 教授表示，PPI 引起的不良后果均較少見，但必須在用藥前對其風險、病情嚴重程度以及副作用強度進行權(quán)衡。
超療程用藥 迄今為止，全球接受PPI治療的患者中有25％ ~70％并不具備PPI 的適應證，也不斷有研究證實，PPI 被超療程應用。曼徹斯特皇家醫(yī)院Soran 博士對138例患者進行的一項為期4 個月的前瞻性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有64%（88/138）的難辨梭狀芽孢桿菌感染者在治療期間使用過PPI，其中使用PPI 超過4 周者占90%，超過6 個月者占50%，超過12 個月者占35%。而在這些感染者中，符合PPI 使用指征者僅為38.6%。
針對PPI 過度使用的問題，專家認為，嚴格遵循PPI 的使用指南，減少不必要的PPI使用，應是減少難辨梭狀芽孢桿菌感染的策略之一。PPI 一般適用于以下幾種情況：（1）胃潰瘍和十二指腸潰瘍的短期治療；（2）與抗生素協(xié)同治療根除幽門螺桿菌；（3）伴有嚴重癥狀的胃食管反流病；（4）內(nèi)鏡下確診的食管潰瘍或糜爛以及伴有狹窄的食管炎；（5）非靜脈曲張性上消化道出血；（6）預防和治療非甾體抗炎藥（NSAID）相關(guān)性潰瘍；（7）卓- 艾綜合征；（8）其他成人消化不良的基礎(chǔ)治療等。
——引自《醫(yī)師報》
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